Les biomarqueurs en oncologie pour une médecine de précision

 

L’analyse des bio­mar­queurs a pris une place impor­tante en oncolo­gie. Elle vient com­pléter les infor­ma­tions clin­iques et anatomiques pour mieux car­ac­téris­er cer­taines tumeurs et, lorsqu’un mar­queur per­ti­nent est iden­ti­fié, ori­en­ter le choix du traite­ment. Mais tous les bio­mar­queurs n’ont pas la même util­ité et leur présence ne suf­fit pas, à elle seule, à dicter la prise en charge. Voici ce qu’ils peu­vent réelle­ment apporter.

Qu’est-ce qu’un bio­mar­queur tumoral ??

Un bio­mar­queur tumoral est une car­ac­téris­tique biologique mesurable liée à une tumeur. Il peut s’agir, par exem­ple, d’une altéra­tion de l’ADN, d’une mod­i­fi­ca­tion de l’expression de cer­tains gènes ou encore d’une pro­téine. Ces car­ac­téris­tiques peu­vent être étudiées directe­ment dans les cel­lules tumorales ; cer­tains bio­mar­queurs peu­vent aus­si être recher­chés dans le sang. L’objectif n’est donc plus seule­ment d’observer où se trou­ve la tumeur ou quelle est sa taille, mais aus­si d’en com­pren­dre cer­taines car­ac­téris­tiques biologiques.

Les cel­lules can­céreuses acquièrent en effet dif­férentes altéra­tions au cours de leur développe­ment. Ces mod­i­fi­ca­tions de l’ADN ou des gènes peu­vent entraîn­er la pro­duc­tion de pro­téines anor­males et con­tribuer à dis­tinguer les cel­lules tumorales des cel­lules saines. Lorsqu’elles appor­tent une infor­ma­tion utile sur la mal­adie ou sa prise en charge, elles peu­vent devenir des bio­mar­queurs d’intérêt clin­ique. Tous n’ont cepen­dant pas la même fonc­tion :

• Cer­tains con­tribuent à car­ac­téris­er la mal­adie ;
• D’autres appor­tent des infor­ma­tions sur son pronos­tic ;
• D’autres encore peu­vent aider à choisir ou à opti­miser un traite­ment, ou à suiv­re son effi­cac­ité.

 

Diag­nos­tic, pronos­tic, traite­ment : des rôles dif­férents

Les bio­mar­queurs n’apportent donc pas tous le même type d’information. Cer­tains par­ticipent à la car­ac­téri­sa­tion de la tumeur ou à l’évaluation de son pronos­tic. D’autres inter­vi­en­nent dans le choix et l’optimisation du traite­ment, ou dans le suivi de son effi­cac­ité. Les bio­mar­queurs phar­ma­cogénomiques peu­vent, quant à eux, ren­seign­er sur la réponse à un médica­ment ou sur un risque de tox­i­c­ité. Ces dif­férentes fonc­tions ne doivent pas être con­fon­dues : la présence d’un mar­queur n’implique pas sys­té­ma­tique­ment qu’un traite­ment par­ti­c­uli­er sera indiqué.

C’est notam­ment l’identification d’anomalies pou­vant être ciblées par un traite­ment qui a con­tribué au développe­ment de la médecine de pré­ci­sion. Le principe est de rechercher dans la tumeur cer­taines anom­alies sus­cep­ti­bles d’être asso­ciées à une cible thérapeu­tique. Lorsque l’altération iden­ti­fiée est dite « actionnable », c’est-à-dire qu’elle peut ori­en­ter le choix vers une thérapie ciblée adap­tée, son iden­ti­fi­ca­tion entre dans la déci­sion thérapeu­tique. La local­i­sa­tion du can­cer reste bien sûr essen­tielle, mais elle n’est plus tou­jours le seul critère pris en compte pour choisir un traite­ment.

 

Com­ment recherche-t-on ces bio­mar­queurs ?

L’étude molécu­laire de la tumeur peut notam­ment être réal­isée à par­tir de cel­lules prélevées dans le tis­su tumoral. Les pro­grès du séquençage à haut débit per­me­t­tent désor­mais d’étudier simul­tané­ment un grand nom­bre de gènes et d’identifier dif­férentes altéra­tions molécu­laires. Selon la sit­u­a­tion clin­ique, il est pos­si­ble de rechercher cer­tains mar­queurs ou de recourir à des pan­els plus larges pour mieux car­ac­téris­er la tumeur. La qual­ité du prélève­ment analysé reste toute­fois essen­tielle pour inter­préter cor­recte­ment les résul­tats.

Autre approche : la biop­sie liq­uide. Plutôt que de prélever directe­ment un frag­ment de tumeur, elle recherche dans un prélève­ment san­guin des élé­ments provenant de celle-ci, notam­ment des cel­lules tumorales cir­cu­lantes ou de l’ADN tumoral cir­cu­lant. Cette méth­ode, moins inva­sive qu’une biop­sie tis­su­laire, peut fournir un aperçu du pro­fil géné­tique de la tumeur et con­tribuer au suivi de la mal­adie. Elle peut notam­ment aider à rechercher une rechute, l’apparition d’une résis­tance ou une nou­velle cible thérapeu­tique. À plus long terme, son util­i­sa­tion pour la détec­tion pré­coce des can­cers con­stitue égale­ment une piste étudiée.

 

Une tumeur qui n’est pas figée dans le temps

L’un des défis tient à l’hétérogénéité tumorale. Une même tumeur peut en effet con­tenir plusieurs pop­u­la­tions de cel­lules qui ne présen­tent pas exacte­ment les mêmes bio­mar­queurs. Un résul­tat isolé ne suf­fit donc pas tou­jours à ren­dre compte de toute cette diver­sité. Dans cer­taines sit­u­a­tions, des pan­els plus larges, l’analyse de la qual­ité du prélève­ment ou de nou­velles biop­sies peu­vent con­tribuer à mieux car­ac­téris­er la tumeur.

Cette com­plex­ité mon­tre aus­si que la réponse à un traite­ment ne peut pas être appré­ciée à par­tir du seul bio­mar­queur. L’exemple des anti­corps con­jugués, ou ADC, l’illustre bien. Ces traite­ments asso­cient un anti­corps dirigé con­tre une cible présente sur les cel­lules tumorales à une molécule cyto­tox­ique. Des cibles telles que HER2 ou TROP2 sont notam­ment util­isées ou étudiées dans le développe­ment de ces traite­ments. Pour­tant, l’efficacité d’un ADC n’est pas tou­jours stricte­ment pro­por­tion­nelle au niveau d’expression du bio­mar­queur recher­ché : des répons­es peu­vent être observées mal­gré une expres­sion faible ou dif­fi­cile à car­ac­téris­er.

 

Le bio­mar­queur ne décide pas seul du traite­ment

Les don­nées molécu­laires pren­nent donc leur sens lorsqu’elles sont con­fron­tées aux autres infor­ma­tions disponibles : car­ac­téris­tiques de la tumeur, qual­ité du prélève­ment, imagerie et con­texte clin­ique du patient. Même lorsqu’un bio­mar­queur est iden­ti­fié, il ne per­met pas tou­jours de prévoir avec cer­ti­tude l’efficacité d’un traite­ment. La médecine de pré­ci­sion repose juste­ment sur le croise­ment de ces dif­férentes infor­ma­tions, plutôt que sur la lec­ture isolée d’un résul­tat biologique.
Les bio­mar­queurs ont ain­si pro­fondé­ment mod­i­fié la manière de penser cer­tains can­cers.

Ils per­me­t­tent de ne plus raison­ner unique­ment à par­tir de l’organe touché, mais aus­si de pren­dre en compte cer­taines car­ac­téris­tiques molécu­laires pro­pres à la tumeur. Séquençage molécu­laire, biop­sies liq­uides, pan­els de bio­mar­queurs et com­bi­nai­son de don­nées biologiques, clin­iques ou radi­ologiques con­tin­u­ent d’affiner cette lec­ture. L’objectif reste le même : dis­pos­er des infor­ma­tions les plus per­ti­nentes pour ori­en­ter, lorsque cela est pos­si­ble, le choix du traite­ment en fonc­tion des car­ac­téris­tiques de la mal­adie, sans jamais isol­er le bio­mar­queur du reste du dossier clin­ique.

 

Céline KERUZORE

Sources : 

https://www.msdconnect.fr/therapeutic-areas/pilote/immersions-et-interviews-dexperts/interviews-dexperts/medecine-de-precision-adc-enjeux-biomarqueurs/

https://www.sciences-mag.fr/biomarqueurs-tumoraux-personnalisee/

https://ipubli.inserm.fr/bitstream/handle/10608/10040/ScienSAs_Biomarqueurs%20tumoraux_2015-10.pdf

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0007455121006822

https://www.leem.org/100-questions/medecine-de-precision-en-quoi-accelere-t-elle-le-progres-therapeutique